世界在研100種新藥介紹(doc 44頁)

世界在研100種新藥介紹內容簡介：
1. AGI-1067 8
AGI-1067是選擇性阻斷動脈粥樣硬化炎症過程的新型口服藥物。AGI-1067阻斷了血管內膜內皮細胞的信號傳導，繼而抑製了VCAM-1和其他炎症因子的生成。VCAM-1能使炎症細胞募集到內皮細胞表麵，觸發慢性炎症反應過程，最終導致動脈粥樣硬化形成。AGI-1067 是具有抗氧化作用的降血脂藥物普羅布考的單丁二酸酯。普羅布考Probucol能降低冠狀血管成形術後的再狹窄，後因能引起心電圖Q-T 間期延長等一係列不良反應，以及口服生物利用度的有限性和多變性而撤出美國市場。研究人員對普羅布考的結構進行修飾，開發出具有抗氧化作用和降低LDL 膽固醇水平雙重作用機製的化合物AGI-1067。該化合物與普羅布考Probucol相比，水溶性和細胞穿透性更好，降脂作用和抗氧活性顯著。此外，它還能抑製單細胞化學引誘劑蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）和血管細胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表達，美國AntheroGenics 公司目前正在進行Ⅲ期臨床研究，考察其對患有冠狀動脈疾病（CAD）的病人動脈粥樣硬化的治療情況。AGI-1067 是新血管保護劑家族中旨在降低血管壁炎症的首個藥物。
本品CAS：216167-82-7
分子式：C35H52O5S2
結構式：
[開發背景]：動脈粥樣硬化是一種慢性炎症性疾病，而氧自由基的產生對動脈粥樣硬化的發展有重要作用。普羅布考Probucol是一種已經上市的抗氧化劑，並具有降脂作用，當降脂作用的機製並不明了。Probucol可以降低血管成形術後血管再狹窄的發生率，但該產品已經被撤出美國市場，原因是該藥物可以誘導QT間期延長、明顯地降低HDL水平，以及有限的及不穩定的口服生物利用度，此外，該藥物對內皮細胞VCAM-1的表達也缺乏影響。研究人員在對Probucol進行改進並尋找類似的化合物中發現了一種新的被稱為複合血管保護劑的化合物（v-protectants）。這類化合物有雙重作用，一方麵可以保護血管內皮（通過抗氧化作用實現），另一方麵可以降低血LDL-膽固醇的水平。AGI-1067是其中的一個化合物，該化合物是Probucol的單琥珀酸酯形式，比母體化合物具有更好的水溶性和細胞穿透性，具有明顯的抗氧化活性和降脂活性。而且AGI-1067還可以抑製VCAM-1和MCP-1的表達（兩者在粥樣硬化損傷部位表達均上調）；抑製平滑肌細胞的增殖（該病理改變常見於動脈粥樣硬化的後期）；在動脈粥樣硬化和高脂血症動物模型中顯示了療效。AGI-1067被開發為冠心病患者的二級預防藥物，所謂二級預防是指提高生存率、降低心血管事件再發率、降低幹預治療的需要以及提高生活質量。AGI-1067還可降低冠脈成形術後血管再狹窄的發生率。

..............................