藥品注冊管理辦法對仿製藥技術評價要求及案例分析(PPT 281頁)

主要內容
全球仿製藥產業的發展機遇
高價值專利藥專利集中到期
全球暢銷藥專利集中到期
全球仿製藥市場的發展趨勢
全球2011年仿製藥銷售額超過1300億美元。仿製藥增長（11％）是全球藥品增長（4％)的2倍多。
中國仿製藥行業發展的機遇
二.對法規相關條款的解讀
《藥品注冊管理辦法》
新法規要義
公眾需求決定研發方向
1.新法規對仿製藥提出的新要求
2）增加批準前生產現場的檢查
3）按照申報生產的要求提供申報資料
4）強調了對比研究
5）強化了工藝驗證
2、過渡期品種集中審評對仿製藥的技術要求
總的目標：
三.對技術評價要求的認識
簡介:美FDA對於仿製藥的審批要求
FDA:仿製藥定義
美國FDA仿製藥概況
1.體現在參比製劑的選擇上
2.體現在對於cGMP的要求上
仿製藥品申請的數量
問答式審評體係實施的目的
原料藥CMC信息
基本信息
生產信息
原料藥和雜質的結構確認
關於潛在雜質的結構確證---總結所有合成過程中產生的潛在的或實際存在的雜質
原料藥的質量控製
參比標準信息
原料藥的包裝
原料藥的穩定性
製劑CMC信息
新版《藥品注冊管理辦法》
四.理順仿製藥研發思路
CDE審評的結論:
表.三代產品主要參數
羥乙基澱粉40/羥乙基澱粉20存在的問題:
SFDA:2012年新動向
CDE:仿製藥藥學對比研究用對照品的選擇原則：
注意:在藥品設計與研製中突出全程控製
《化學藥品技術標準》規定---
關注之一.對特殊起始原料的控製
實例2：多組分生化藥--依諾肝素鈉
實例3.采用外購的專用中間體
美國FDA要求
對原料藥合成路線長短的相關要求
關注之二:對關鍵中間體的質量控製
實例.恩替卡韋
關注之三:對關鍵工藝條件和工藝參數的控製與驗證
原料藥生產中的關鍵工藝過程包括：
關鍵的工藝參數
實例1.
關鍵工藝步驟和工藝參數
《化學藥品技術標準》規定---以下情況不予批準：
關注之一:藥用輔料選用基本原則
輔料選用依據
實例1:注射用鹽酸溴己新
吐溫80
各國藥典對吐溫80的質量控製(部分項目)
要求:
實例2:注射用xxxx
關注之二:製備工藝過程的控製與驗證
實例1固體口服製劑的全程控製與工藝驗證
重點:各單元操作的控製
實例2：無菌凍幹粉針工藝優化與驗證
研究之二.製劑溶出度的差異在0.1 mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線比較
在蒸餾水中的溶出曲線比較
在pH為6.5的磷酸鹽緩衝液（PBS）]中的溶出曲線比較
研究之三.穩定性的差異3種製劑加速試驗有關物質測定結果比較
B製劑:
重點關注:仿製藥研發與評價中的晶型問題
實例.格列苯脲
采用溶出曲線評價口服固體製劑內在品質---日本作法
---美國作法
采用溶出曲線評價固體製劑品質意義
具體試驗方案設計
采用多條溶出曲線剖析參比製劑
溶出曲線的測定
f2因子法進行溶出曲線的比較
判斷結果的依據
舉例：兩種受試製劑與參比製劑在各時間點下的累計釋放度：
2010版《中國藥典》落實了2000個品種的標準提高
國家藥品安全十二五規劃：全麵提高藥品標準
專欄一：國家藥品、醫療器械標準提高行動計劃
關注之一:引入雜質譜的概念
雜質質控理念的變遷
雜質譜控製的基本要求---
原料藥和製劑控製雜質的各異
CTD格式申報資料的推行與最新要求
雜質的定性與溯源
實例2.阿奇黴素的合成途經
研究重點：仿製藥雜質譜的分析
關注之二:雜質檢查方法的建立
美國藥典USP31版，雷尼替丁原料藥有關物質檢查方法采用的是HPLC法，雜質對照品法,9個已知雜質。
美國藥典USP對7個已知降解產物單獨控製了限度表.各降解產物的相對保留
2010版中國藥典
2010版CP實例.
青黴素類與酶抑製劑有關物質檢查
雜質譜分析的檢測手段
2010版CP生化藥實例.肝素鈉--采用分離效能更高的離子色譜法
專注之三.規範的方法學驗證
例:某藥物有關物質檢查方法學驗證結果概要
仿製藥雜質限度確定的思路
實例1.XXXX雜質研究思路
實例2：某仿製注射劑雜質限度
EMEA《遺傳毒性雜質限度指導原則》
小結:重點之一：立題依據的評價
重點之二：藥學等效的評價
重點之三：生物學等效的評價
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