磷酸氯喹的生產工藝原理概述(PPT 46頁)

第一節概述
第二節合成路線及其選擇
第三節2-氯喹啉的生產工藝原理及其過程
第四節N-（4-氨基戊基）-二乙胺的生產工藝原理及其過程
第五節磷酸氯喹的生產工藝原理及其過程
理化性質
本品白色結晶粉末，無嗅，味苦；遇日光漸變色。
熔點192~195℃.在水中易溶，乙醇、乙醚、氯仿或苯中幾乎不溶。
用途
主要抗瘧藥之一，對各種瘧原蟲紅細胞型的裂殖體有抑製作用。
副作用
有輕度皮膚瘙癢、胃腸不適、耳鳴、頭暈等反應
逆合成分析
哪一條路線比較合適？
親電試劑Ⅰ和Ⅳ強弱比較：電子雲密度低的親電性較強
Ⅰ中的N原子和4-Cl都使C4的電子雲密度降低，Ⅰ比Ⅳ的親電性強
親核試劑Ⅱ和Ⅲ的強弱比較：電子雲密度較高的活潑（-NH2）
Ⅲ中是喹啉環上N原子的吸電子效應，降低氨基上N原子的電子雲密度；
Ⅱ中烴基的給電子效應，增加氨基上N的電子雲密度，Ⅱ比Ⅲ的親核性強
綜上所述，選用第一條合成路線
一、二氯喹啉的合成路線
1.丁酮二酸二乙酯法：總收率28.9%，
2.乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：總收率75~78%
3.改進的乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：總收率75%
二.N-(4-氨基戊基）-二乙胺的合成
1.糠醛-氫氧化法
2.糠醛-肟氧化法
羥胺價格較貴
3.乙酰乙酸乙酯-二鹵乙烷法
4.乙酰乙酸乙酯-二乙胺基乙醇法
第三節2-氯喹啉的生產工藝原理及其過程
一.原甲酸三乙酯的製備
1.工藝原理
2.反應條件及影響因素
配料比：氯仿：乙醇鈉=1:3
（1）二氯卡賓易和水反應，生成CO、HCOOH、HCl，反應應控製氯仿的含水量
（2）卡賓反應為放熱反應，控製反應溫度55~60℃
（3）pH值控製在9~10，pH＞10時應補加氯仿；pH6.5~7.5，達反應終點
3.工藝過程（P165）
二.間氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯（脒酯）的製備
第一階段：單分子親核取代反應（SN1）
三氟化硼是路易斯酸，對反應具有催化作用
第二階段：單分子消除（E1）
第三階段：亞胺基親核加成反應（AN）
配料比：原甲酸三乙酯稍微過量5%，保證收率提高；丙二酸二乙酯過量20%，保證反應速率
催化劑：以三氟化硼乙醚的催化效果最好（P168，表9-1）
含水量：反應的進行水分影響SN1和AN
反應溫度和時間：
3.工藝過程
三.7-氯-4-羥基-3-喹啉甲酸乙酯的製備
1.工藝原理：加成消除過程
反應溫度：
反應時間：
導熱介質的用量：
四.7-氯-4-羥基-3-喹啉甲酸的製備
堿性水解：雙分子親核反應，不可逆
酸性水解：雙分子親核取代反應，可逆
質子氫進攻羰基氧，（R）位阻較大，酸性水解不易進行
生產中一般采用酸水解，因為堿水解完畢後，需加酸中和才能分離出喹啉酸，勞動強度大，設備較多。
酸水解:酸的濃度增大，反應速率增快；但酸的濃度太大，會發生逆反應（酯化反應)，必須控製酸的濃度。
五.7-氯-4-羥基喹啉的製備
1.工藝原理：芳環上的脫羧反應，親電取代反應
羧基附近有強吸電子基時，反應更易於進行
7-氯-4-羥基喹啉的脫羧反應：
2.反應條件和影響因素
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