從機製探討他汀療效與安全性培訓課件(ppt 51頁)

主要內容
結構決定特性-從機製探討他汀療效與安全性
他汀的分子結構
他汀抑製HMG-CoA還原酶基團
他汀作用機製
立普妥獨特三環結構
阿托伐他汀獨特三環結構：脂溶性更高
何謂脂溶、水溶？
幾種他汀的油水分配係數：他汀親脂、親水是相對概念
獨特三環結構：羥基活化，增加水溶性
立普妥獨特三環密碼Ⅰ親脂入膜，快速起效
阿托伐他汀合適脂溶性：快速強效、穩妥安全
藥物合適的脂溶性是快速通過生物膜的關鍵
阿托化他汀的活性羥化代謝產物更增效
羥基活性代謝產物作用
立普妥羥基化活性代謝產物抗氧化作用更強
立普妥活性代謝產物在血管內發揮強大抗炎、抗氧化作用
辛伐他汀極少進入血管內無法發揮抗炎、抗氧化作用
瑞舒伐他汀以原形進入血管內抗氧化作用很弱
目前最受關注的他汀安全性
2012年2月FDA聲明：他汀治療者無需常規周期性檢測肝酶
2012 FDA對洛伐他汀使用限製的聲明再次使他汀肌肉安全性受到關注
他汀肌肉安全性與脂/水溶性關係
他汀分子結構相同之處：藥效基團相同
他汀分子結構不同之處：取代基不同
大量證據：阿托伐他汀肌肉安全性良好
不同他汀致肌病存在差別
最新FDA不良事件報告：水溶性的瑞舒伐他汀並非更安全
他汀類藥物導致肌病的致病機製
他汀引起肌肉不良事件的機製——直接作用：破壞肌細胞線粒體內質網
他汀引起肌肉不良事件的機製——間接作用：影響肌代謝底物合成
藥物引起腎髒毒性的條件
瑞舒伐他汀的上市，使他汀的腎髒安全性再受關注
瑞舒伐他汀更容易導致蛋白尿？——瑞舒伐他汀腎髒排泄率高？
瑞舒伐他汀分子結構中含有類磺胺基團
肝髒CYP450酶係中同工酶眾多 3A4是最大的亞家族
CYP 3A4 和CYP 2C9誰更安全？
阿托伐他汀經CYP450代謝，但與臨床常用藥物無明顯相互作用
2010年FDA和SFDA相繼對辛伐他汀肌肉安全性提出警告
管理他汀肌肉安全性：美國FDA給出的辛伐他汀使用限製
氯比格雷經P450-3A4代謝，但與P450-3A4代謝他汀無相互作用
經P450-3A4代謝他汀與氯吡格雷合用未增加出血風險
總 結
謝謝！

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